En Quezaltepeque existieron asentamientos indígenas mucho antes de la llegada de los españoles. En la época colonial, en el año 1550 tenía alrededor de mil habitantes, según el alcalde mayor de San Salvador Don Manuel de Gálvez Corral. Esta población se mantuvo, ya que en el año 1770 Quezaltepeque pertenecía a la Parroquia de San Salvador y solamente contaba con mil habitantes, distribuidos en 156 familias, según refiere Monseñor Pedro Cortez y Laruz Av 3 de Mayo

A fines del año 1822 Quezaltepeque fue ocupado por Brigadier Manuel Aarhus, quien comandaba una columna imperial, cuyo objetivo era dominar la resistencia de las autoridades de San Salvador, para la ilegal anexión de Centro América al Imperio Mexicano.

El 12 de Julio  1824 Quezaltepeque ingresó como municipio del departamento de San Salvador, esta anexión fue legalizada por decreto ejecutivo del 4 de octubre de 1833  y ratificada por el decreto legislativo del 22 de abril de 1834. El municipio de Quezaltepeque se sumó a esta nueva división administrativa posteriormente se agregó de San Salvador y se incorporó a Opico.

Por su gran proceso en la agricultura y el comercio y por su creciente número de habitantes, durante la administración del Mariscal de Campo Don Santiago González y por decreto de las cámaras legislativas del 10 de marzo de 1874 se le otorgó al pueblo Quezaltepeque el título de Villa.

En 1904 el alcalde municipal Don Lázaro  López solicitó al ayuntamiento el titulo de ciudad para Quezaltepeque y atendiendo esta solicitud, por decreto legislativo del 6 de abril  de 1905 se elevó la Villa de Quezaltepeque a la categoría  de Ciudad, durante la administración de Don Carlos Meléndez, la Asamblea Nacional emitió un decretó legislativo el 5 de mayo de 1915; mediante este decretó se crea un tercer distrito administrativo en el Departamento de La Libertad , el distrito de Quezaltepeque con cabecera en la ciudad del mismo nombre y con el pueblo de Tacachico como anexo.