Se encuentra localizada en el departamento de Chiquimula, es por excelencia un centro de peregrinaje religioso, debido a que en su iglesia principal, se rinde culto a la imagen conocida como "Cristo Negro de Esquipulas."

La fundación de la ciudad, en ese entonces un villa, se debe a los españoles en 1560 es una región poblada por indígenas de la etnia Chorti. En 1968 por medio de una Bula papal, la iglesia es elevada a categoría de Basílica.

El culto que se rinde "Al señor de Esquipulas ", es sin duda el más grande de la región centro americana y del sur de México. Se le atribuyen entre los católicos, muchos milagros y testimonio de esto es la serie de ofrendas, placas y testimonios que han sido plasmados en las paredes de la misma iglesia.

La imagen del Cristo que hoy se venera, fue realizada por el escultor de la época colonial Quirio Cataño, quien la realizó en madera de cedro. La misma fue entregada a la población un 9 de Marzo. El 15 de enero es la fecha que se festeja como el día del Señor de Esquipulas". Se calcula que no menos de un millón de peregrinos, se dirigen a esta ciudad a lo largo del año para rendir el culto. En la población pueden adquirirse artesanías de diversos tipos, siendo famosa la cestería y los dulces.

En época reciente, Esquipulas cobra aun más relevancia por haber sido allí donde se llevaron a cabo las conversaciones para la firma de la Paz en 1996.

En Esquipulas también se ubica el área del Trifinio, una reserva natural que comprende área fronteriza de los países de Honduras, El Salvador y Guatemala.

El recorrido de esta ruta puede iniciarse en San Agustín Acasaguastlán (departamento de El Progreso), a 94 km. de la capital del país. Allí se fabrican diversas artesanías, sobre todo textiles, instrumentos musicales y artículos de palma y tul. Entre sus construcciones destaca la iglesia del siglo XVI, magnífico ejemplo del estilo barroco. A escasos 50 km. se encuentra Zacapa, lugar especializado en la producción de quesos y mantequilla de excelente calidad; para el viajero, un gran atractivo son las aguas termales que hay en las cercanías. Si lo que prefiere son hilados y bordados hechos a mano, sólo tendrá que desplazarse en auto 15 minutos desde Zacapa. Llegará entonces a Estanzuela, donde sus ojos no podrán creer las maravillas que estarán observando.

A 77 km. al sur de Zacapa se encuentra Esquipulas, llamada Ciudad de la Paz, porque en ella se firmaron los Acuerdos de Paz de Centroamérica. Afamado sitio religioso, cada 15 de enero allí suelen reunirse peregrinos de toda América Central para honrar al Cristo Negro. Son dignos de verse: el cerrito de Morola, con su pequeño adoratorio y su cruz labrada; el santuario y convento franciscano de Belén; la Iglesia Parroquial; el puente Grande y el puente Chiquito, todo de arquitectura colonial.

Uno de los grandes atractivos de la zona es la laguna azufrada de Ixpaco, a 81 km. de la capital del país, en el departamento de Santa Rosa, de forma casi redonda, su superficie llega aproximadamente a una hectárea. De la laguna brotan varios manantiales: el mayor está casi en el centro del cuerpo de agua. Sus lodos azufrados tienen propiedades medicinales.

Muy cerca está la laguna de Ayarza, una caldera volcánica formada por dos cráteres gemelos, de aguas ligeramente sulfurosas. Para llegar a ella se recorren caminos de gran belleza paisajística: tramos panorámicos y miradores, bosques de pináceas, laderas con cultivos y montes bajos subtropicales, donde abundan las orquídeas y las bromelias. En Ayarza se pueden pescar tilapia gris y mojarra, así como también viajar por lancha (15 minutos) hasta la peña de los Letreros, lugar donde numerosos glifos de la cultura maya siguen asombrando con su misterio a expertos y legos.

En el sitio donde confluyen Guatemala, El Salvador y Honduras se localiza el Parque Nacional Montecristo, el cual tiene una extensión de 12 mil hectáreas, 58 por ciento de las cuales pertenecen a Guatemala. En el parque se encuentra parte de la cordillera de El Merendón, a la cual pertenece el Pico de Macizo de Montecristo, cuya altura es de 1,418 metros. El ecosistema que allí existe es de bosque muy húmedo y subtropical húmedo.